骨质疏松症渐渐的变成了我国中老年人群的重要健康问题。查询显现，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，65岁以上女人的骨质疏松症患病率高达51.6%。虽能经过补钙和维生素D等来防备骨质疏松症，而关于严峻骨质疏松症患者，药物医治必不可少。

  我国科学院上海药物研讨所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学根底医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队的协作研讨效果使用冷冻电镜技能精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）与Gs蛋白复合物的三维结构，提醒了其长效激活状况下的分子动力学机制，为创制医治骨质疏松症、甲状旁腺功用减退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实的根底，相关效果4月12日发表于《科学》。

  甲状旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）是一种典型的内分泌激素，80多年前被确认为调理血钙水平的要害因子，对保持机体离子稳态和骨骼健全至关重要。

  甲状旁腺激素与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）宗族成员PTH1R特异性结合后，能激活下流信号通路。王明伟研讨员用了一个形象的比方，“PTH就像一把钥匙，PTH1R就好比是一把锁，能翻开医治骨质疏松症的大门，从而调理体内的钙磷代谢，让促进成骨细胞成长，反抗破骨细胞效果，到达医治意图 ”。

  “PTH1R是公认的骨质疏松症医治靶点，尽管现在已有相关药物（PTH类似物，如特立帕肽Teriparatide acetate）使用于临床，可是十分贵重，并且只能打针，不能口服。这也是咱们下决心要霸占这个难关的重要原因，咱们的方针是创制口服的国产好药。” 王明伟说。

  研讨发现，金钥匙甲状旁腺激素既能快速“开锁”激活受体，又可敏捷“拔出”脱离受体，适可而止地达到方针。这个发现根据冷冻电镜的摄影技能和一系列杂乱的数据剖析。

  一把钥匙开一把锁，再拔出这些进程是动态的，怎么捕捉这些瞬间呢？张岩介绍，科研人员凭借长效激动剂，延长了“钥匙”其在“锁芯”上的停留时间；使用冷冻电镜摄影。让摄影目标存在于温度为零下180℃的一个溶液状况的巨大的膜环境中，被冻住后摄影就顺畅多了。最终研讨人员又经过精巧详尽的三维分类技能捕捉到了高分辨率的三维空间结构，提醒了“钥匙开拔”的动态进程。专家觉得，此项研讨解析结构的精度名列前茅。

  王明伟从2002年就开端研讨致力于B类G蛋白偶联受体的结构、功用研讨。介绍团队，王明伟如数家珍，他说，参加此次“战争”的4个团队各有特长，优势互补。“徐华强曾解析了PTH1R胞外区与多肽配体结合的三维结构；王明伟曾一起领导了跨膜区及全长胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体晶体结构的确认；张岩擅长于使用冷冻电镜技能解析生物大分子的立体结构；Jean-Pierre Vilardaga则是甲状旁腺激素研讨范畴的俊彦。”

  赵丽华是徐华强团队的副研讨员，谈及研讨之路上的困难和艰苦，她坦言，曾因压力大坚持不住，掉了眼泪，是王明伟教师鼓舞自己坚持到底。“感谢那份坚持，才干看到今日山顶的景色。”

  “咱们赶上了一个好新时代，在新药研制之路上宽恕失利。可是不能不战自败，科研之路要屡败屡战，咱们才能够有实现从跟跑到领跑的时机。” 王明伟说。

  图1.长效配体（LA-PTH结合的1型人源甲状旁腺激素受体（PTH1R）与Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。

  A.左边，LA-PTHPTH1RGs 复合物和圆盘状胶束的冷冻电镜密度图的切面视；右侧，LA-PTHPTH1RGs复合物的卡通示意图，紫色棒状图画中有环状脂质。绿色是PTH1R；橙色是 LA-PTH；金色是Gs Ras-like domain；浅蓝是G；中蓝是G；灰色是 Nb35。B.紫色代表受体跨膜区（TMD）周围有序盘绕环状脂质层的冷冻电镜密度图，受体胞外区（ECD）和G蛋白被省掉。

  多肽激动剂结合受体后诱导跨膜结构域6（TM6）外移，随后G蛋白与受体彼此辨认。在彻底激活的1型人源甲状旁腺激素（PTH1R）复合物中，胞外结构域环绕多肽螺旋晃动，导致两者相对远离和多肽羧基端（C-ter）的去螺旋，从而两者彻底解离。除了TM6为赤色，受体标记为绿色。多肽为彩虹渐变色。